泌尿外科曾浩教授團(tuán)隊(duì)于2024年3月在Clinical Cancer Research（IF：11.5）發(fā)表文章“Memory/active T-cell activation is associated with immunotherapeutic response in fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma”。研究基于多中心臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑加酪氨酸激酶抑制劑（ICI+TKI）聯(lián)合療法在轉(zhuǎn)移性延胡索酸水合酶缺失型腎細(xì)胞癌（Fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma，F(xiàn)H-deficient RCC）患者中具有更優(yōu)越的療效。研究利用bulk和單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)構(gòu)建并驗(yàn)證了一種對于ICI+TKI治療反應(yīng)有預(yù)測作用的記憶/活性T細(xì)胞基因集，為FH-deficient RCC的精準(zhǔn)治療提供了新思路。
我院泌尿外科博士后陳俊儒、胡旭，博士研究生趙俊杰，病理科博士后尹曉雪為共同第一作者；泌尿外科曾浩教授、孫光曦副研究員、沈朋飛副教授、劉振華副教授為共同通訊作者；我院為第一作者單位。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金、四川省科技廳項(xiàng)目、四川大學(xué)專職博士后研發(fā)基金、我院專職博士后研發(fā)基金、卓越發(fā)展“1·3·5”工程項(xiàng)目的支持。
延胡索酸水合酶缺失型腎細(xì)胞癌（FH-deficient RCC）是一種罕見的致死性腎癌亞型，以編碼延胡索酸水合酶的FH基因發(fā)生失活性改變?yōu)榉肿犹卣?。FH-deficient RCC侵襲性強(qiáng)，致死率高，初診局限性患者在接受局部手術(shù)治療后往往在一年以內(nèi)發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。晚期轉(zhuǎn)移性FH-deficient RCC患者預(yù)后極差，目前中位無疾病進(jìn)展生存時間僅5?8個月，中位總生存時間不足13個月。然而，由于對其分子機(jī)制的認(rèn)知有限，臨床試驗(yàn)證據(jù)少，目前FH-deficient RCC患者的最佳治療策略尚不清楚。
曾浩教授團(tuán)隊(duì)前期研究揭示了FH-deficient RCC免疫“熱腫瘤”的微環(huán)境特征，并提出以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案在轉(zhuǎn)移性FH-deficient RCC的治療中具有較好的前景。然而，ICI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案的療效仍需要更大規(guī)模隊(duì)列的驗(yàn)證。此外，臨床上尚缺乏可靠的生物標(biāo)志物來預(yù)測患者的預(yù)后和治療效果。
本研究納入了來自全國15個醫(yī)療中心的91例FH-deficient RCC患者，其中88例有基因組測序數(shù)據(jù)，45例有轉(zhuǎn)錄組測序。局限性FH-deficient RCC患者的中位無疾病生存時間為12.2個月。GSEA結(jié)果顯示，細(xì)胞周期相關(guān)通路在快速進(jìn)展組中顯著富集，較高的細(xì)胞周期進(jìn)展分?jǐn)?shù)與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)（圖1）。經(jīng)過33個月的中位隨訪時間后，共有78例患者出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。比較不同的一線系統(tǒng)治療方案后發(fā)現(xiàn)，ICI聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（ICI+TKI）的療效最佳，客觀緩解率達(dá)到43.2%。相比于接受TKI單藥的患者，接受ICI+TKI聯(lián)合治療的患者無進(jìn)展生存時間和總生存時間顯著延長（圖2）。
圖1 細(xì)胞周期相關(guān)信號與局限性患者疾病進(jìn)展相關(guān)性
圖1A. 快速進(jìn)展組與非快速進(jìn)展組差異基因；圖1B. 快速進(jìn)展組的GSEA結(jié)果；圖1C. 四組細(xì)胞周期進(jìn)展分?jǐn)?shù)患者的無疾病生存期比較
圖2 ICI+TKI聯(lián)合治療與TKI單藥治療在轉(zhuǎn)移性FH-deficient RCC患者中的療效對比
圖2A. 轉(zhuǎn)移性FH-deficient RCC患者接受一線ICI+TKI聯(lián)合治療與TKI單藥治療的無進(jìn)展生存期比較；圖2B. 轉(zhuǎn)移性FH-deficient RCC患者接受一線ICI+TKI聯(lián)合治療與TKI單藥治療的總生存期比較；圖2C. 轉(zhuǎn)移性FH-deficient RCC患者接受非一線ICI+TKI聯(lián)合治療與從未接受ICI+TKI聯(lián)合治療的總生存期比較
為進(jìn)一步探索影響免疫聯(lián)合治療療效的分子事件，研究者分別對來自4例患者的5個治療前腫瘤樣本進(jìn)行了單細(xì)胞測序，并著重關(guān)注了與免疫治療密切相關(guān)的T細(xì)胞亞群。分析結(jié)果顯示，在治療響應(yīng)組患者中，效應(yīng)記憶CD8+ T細(xì)胞、活性CD8+ T細(xì)胞、中央記憶CD4+ T細(xì)胞和活性CD4+ T細(xì)胞的比例顯著高于治療無響應(yīng)組。同時，研究者利用本研究中患者的bulk轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)、多重免疫熒光染色和外部單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了記憶/活性T細(xì)胞與免疫聯(lián)合治療療效的相關(guān)性。隨后，研究者基于這些記憶/活性T細(xì)胞的基因表達(dá)特征建立了FH-deficient RCC免疫基因集，并發(fā)現(xiàn)這一免疫基因集的表達(dá)水平對于FH-deficient RCC免疫聯(lián)合治療療效具有預(yù)測作用（圖3）。
圖3 記憶/活性T細(xì)胞與免疫聯(lián)合治療療效的關(guān)聯(lián)
圖3A. 細(xì)胞大群UMAP圖；圖3B. T細(xì)胞亞群UMAP圖；圖3C. 各T細(xì)胞亞群在治療響應(yīng)和治療無響應(yīng)患者中的占比；圖3D. T細(xì)胞亞群特征性分子表達(dá)點(diǎn)圖；圖3E. 記憶/活性T細(xì)胞在治療響應(yīng)和治療無響應(yīng)患者中的占比；圖3F. 記憶/活性T細(xì)胞基因集GSEA結(jié)果；圖3G. FH-deficient RCC免疫基因集在治療響應(yīng)和治療無響應(yīng)患者中的表達(dá)差異；圖3H. FH-deficient RCC免疫基因集高表達(dá)與低表達(dá)患者的無進(jìn)展生存期比較；圖3I. 多重免疫熒光染色結(jié)果；圖3J. CD4和IL7R共表達(dá)T細(xì)胞與CD8和IL7R共表達(dá)T細(xì)胞在治療響應(yīng)和治療無響應(yīng)患者中的占比
綜上所述，研究顯示ICI+TKI聯(lián)合治療可能是針對轉(zhuǎn)移性FH-deficient RCC患者具有前景的治療手段?；谟洃?活性T細(xì)胞特征建立的免疫基因集對于免疫聯(lián)合治療的療效具有一定的預(yù)測作用，并有助于實(shí)現(xiàn)FH-deficient RCC的精準(zhǔn)治療。
原文鏈接：https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-23-2760/743005/Memory-Active-T-Cell-Activation-Is-Associated-with
川公網(wǎng)安備51010702002012
