2025年3月3日，我院高原醫(yī)學(xué)中心鄧成教授團(tuán)隊在Nature在線發(fā)表題為“Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds”的研究論文。研究從分子進(jìn)化和生理適應(yīng)的角度出發(fā)，創(chuàng)新性地提出了鳥類GCGR（胰高血糖素受體）永動機分子模型，揭示組成性活性GCGR解釋鳥類的糖脂以及能量代謝生理適應(yīng)。這不僅有助于揭示其在代謝穩(wěn)態(tài)中的核心功能，還可為糖尿病、肥胖及代謝性肝病的創(chuàng)新治療策略提供理論依據(jù)和潛在靶點。
我院博士生張暢和向香盈為共同第一作者；我院高原醫(yī)學(xué)中心鄧成教授為通訊作者。
動物血糖水平主要受胰高血糖素受體-GCGR家族的調(diào)節(jié)，該受體家族基因在脊椎動物中保持著較高的序列相似性和功能保守性。鳥類與爬行動物有著與哺乳動物（包括人類）相似的糖脂代謝生理過程，但卻表現(xiàn)出極大的進(jìn)化差異。在脊椎動物中，碳水化合物的穩(wěn)態(tài)對于能量需求和身體健康至關(guān)重要。血糖水平在代謝穩(wěn)態(tài)過程中得到嚴(yán)格調(diào)控，并通過接近每個物種特征性的反饋機制維持。然而，這一穩(wěn)態(tài)在鳥類中卻被打破了。1893年，德國醫(yī)學(xué)家Minkowski等人發(fā)現(xiàn)鳥類血糖明顯高于其他脊椎動物，但是一個多世紀(jì)以來，一直沒有研究能夠闡明這種高血糖的分子機制，這也成為“百年科學(xué)之謎”。
研究團(tuán)隊通過大量脊椎動物的GCGR家族受體的分子進(jìn)化分析和組成型活性篩選，發(fā)現(xiàn)了鳥類GCGR具有很高的組成型活性，而且在肝臟中保持高表達(dá)。除了具有較弱組成型活性的非胎盤哺乳動物GCGR外，胎盤哺乳動物GCGR缺乏組成型活性，但具有較高的肝臟表達(dá)水平；而大多數(shù)非哺乳類脊椎動物的肝臟GCGR基因表達(dá)較低，但具有強組成型活性。只有鳥類和鬣蜥科（Agamidae）同時在肝臟中具有較高表達(dá)水平的組成型活性GCGR。研究還發(fā)現(xiàn)了潛在參與調(diào)控GCGR基因表達(dá)水平的啟動子區(qū)域的點突變位點。
研究團(tuán)隊通過結(jié)合細(xì)胞實驗、多個不同脊椎物種（斑馬魚、鬃獅蜥、豹紋守宮、虎皮鸚鵡、雞、白腰文鳥和小鼠等）的體內(nèi)（AAV和基因編輯）實驗證實了組成型活性GCGR的過表達(dá)及干擾能夠引起不同種類的脊椎動物基礎(chǔ)血糖的變化。此外，研究通過大量的篩選發(fā)現(xiàn)了人類GCGR的ICL3中存在一個自然點突變hsGCGRH339R，具有較弱的組成型活性，肝臟過表達(dá)的小鼠出現(xiàn)了高血糖和體重減輕的表型。
基于上述研究成果，研究團(tuán)隊的發(fā)現(xiàn)豐富了生物發(fā)展過程中出現(xiàn)的適應(yīng)性進(jìn)化，提出了作為鳥類短期飛行的主要燃料，葡萄糖可能促進(jìn)了起飛階段快速的碳水化合物能量供應(yīng)，使飛行爆發(fā)，而由GCGR支持的高血糖為鳥類提供了一個巨大的能量池。鳥類利用組成型活性的GCGR提供的能量支持飛行，并且進(jìn)化出其他策略，例如遷徙來應(yīng)對環(huán)境變化。另外，從分子進(jìn)化與生理適應(yīng)的角度，研究團(tuán)隊深入解析組成型活性GCGR的分子機制，不僅有助于揭示其在代謝穩(wěn)態(tài)中的核心功能，還可為糖尿病、肥胖及代謝性肝病的創(chuàng)新治療策略提供理論依據(jù)和潛在靶點。
組成型活性GCGR調(diào)節(jié)血糖效應(yīng)的機制模型
該項目得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、國家科技重大專項、四川省科技廳、四川大學(xué)華西醫(yī)院1?3?5計劃項目和四川大學(xué)華西醫(yī)院國家老年醫(yī)學(xué)臨床研究中心的支持。
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