2025年2月，四川大學華西醫(yī)院骨科/骨研所周宗科教授、黃石書研究員團隊在SCIENCE CHINA Life Sciences上發(fā)表題為“Inhibition of KDM6B prevents osteoarthritis by blocking growth plate-like H3K27me3 loss in bivalent genes”的研究性論文，發(fā)現(xiàn)關節(jié)軟骨細胞因發(fā)育起源共享了生長板軟骨的表觀遺傳特征，從而導致OA的高易感性，并提供了一種有效的靶向治療策略。
骨關節(jié)炎（OA）是一種以關節(jié)軟骨損害為主，并累及整個關節(jié)的慢性退行性疾病，影響多達40%的中老年人口，且缺乏有效藥物來延緩疾病進程。關節(jié)軟骨細胞向生長板肥大化軟骨細胞的表型轉變是OA的重要特征，提示可能存在某些發(fā)育學機制，使關節(jié)軟骨細胞容易發(fā)生退變。
該研究繪制了正常與OA關節(jié)軟骨的四種經典組蛋白修飾圖譜。OA中最顯著的變化是抑制性標記H3K27me3的丟失，涉及四千多個基因。同時轉錄組分析發(fā)現(xiàn)OA中H3K27me3的丟失與基因表達上調相關。令人驚訝的是，這些“H3K27me3丟失-RNA上調”的基因，如ADAMTS2和COL1A1，在正常軟骨細胞中同時被H3K27me3和激活性標記H3K4me3所占據，呈現(xiàn)蓄勢待發(fā)的二價狀態(tài)。正常關節(jié)軟骨細胞中的二價基因富集于細胞外基質組織和骨骼系統(tǒng)發(fā)育等GO條目，本應在生長板軟骨細胞的肥大化和骨化過程中被激活，但是錯誤地在關節(jié)軟骨中被激活，從而導致關節(jié)軟骨的退變。
關節(jié)軟骨和生長板軟骨來源于同一團軟骨原基，作者進一步驗證了肥大化相關基因在軟骨原基中的二價狀態(tài)，以及在生長板軟骨中的去抑制，說明關節(jié)軟骨中肥大化基因的二價修飾屬于發(fā)育遺留問題。接下來，作者在關節(jié)失穩(wěn)的大鼠OA模型和炎癥因子誘導的細胞模型中分別驗證了H3K27me3的丟失以及軟骨肥大相關基因的去抑制，同時發(fā)現(xiàn)了H3K27me3去甲基酶KDM6B的上調。最后，用KDM6B抑制劑GSK-J4對OA大鼠模型進行關節(jié)腔注射，可以挽救H3K27me3的丟失，抑制肥大相關基因表達，顯著減輕軟骨破壞。
綜上所述，由于共同的發(fā)育來源，關節(jié)軟骨不可避免地共享了生長板軟骨細胞的表觀遺傳特征，即肥大化相關基因的組蛋白修飾二價狀態(tài)。炎癥等OA風險因素通過上調KDM6B導致二價基因上的H3K27me3丟失，基因表達啟動，使關節(jié)軟骨細胞肥大化，軟骨基質降解，從而導致OA。
關節(jié)軟骨因發(fā)育起源共享生長板軟骨的表觀遺傳特征，從而導致OA的高易感性
本研究為發(fā)育遺留表觀遺傳特征導致疾病敏感性提供了一個很好的例子，可以推廣到其他組織與疾病中。同時提供了一種靶向組蛋白去甲基化酶的OA治療策略，期待未來在臨床研究中證明其有效性。
四川大學華西醫(yī)院骨科/骨科研究所周宗科教授、黃石書研究員為該論文共同通訊作者，助理研究員杜好與博士后張堯為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、四川省科技廳等項目資助。
原文鏈接：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-024-2676-y
川公網安備51010702002012
