近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科李為民教授、王成弟研究員及呼吸健康研究所張立研究員團(tuán)隊(duì)在Nature Communications（IF：14.7）發(fā)表了最新研究成果“Multi-omics analyses reveal biological and clinical insights in recurrent stage I non-small cell lung cancer”，對(duì)I期非小細(xì)胞肺癌患者隊(duì)列進(jìn)行基因組、表觀遺傳組和轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合分析，系統(tǒng)揭示了肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子特征，并通過(guò)多組學(xué)整合提出新的分子分型及其針對(duì)性治療策略，為深入理解非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及臨床決策干預(yù)提供了新思路。
圖1 文章發(fā)表圖
肺癌是全球頭號(hào)“癌癥殺手”，也是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。目前I期肺癌最有效的治療手段是手術(shù)切除，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率約為20-40%。一旦發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，患者的5年生存率僅約15%，但這背后的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚?；诖?，本研究收集了來(lái)自四川大學(xué)華西醫(yī)院122例I期非小細(xì)胞肺癌患者的手術(shù)腫瘤樣本和癌旁組織，在隨訪期間，57例患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，65例患者未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。隨后，研究人員對(duì)樣本進(jìn)行了基因組、表觀遺傳組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及多組學(xué)整合分析，以期綜合解析I期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)理，為個(gè)性化治療決策提供依據(jù)。
圖2 研究設(shè)計(jì)流程圖
研究發(fā)現(xiàn)，高級(jí)別病理亞型（實(shí)體性、微乳頭型）、更顯著的DNA錯(cuò)配修復(fù)障礙（DNA mismatch repair deficiency, dMMR）特征以及更高的同源重組缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）評(píng)分與肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)。同時(shí)，DNA結(jié)合域的TP53基因錯(cuò)義突變與肺腺癌患者更短的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（recurrence-free survival, RFS）顯著相關(guān)，表明其具有更高的基因組不穩(wěn)定性。
此外，對(duì)腫瘤組織和配對(duì)癌旁組織的表觀遺傳組及轉(zhuǎn)錄組分析表明，發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)出整體的DNA低甲基化趨勢(shì)。PRAME是肺腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組中低甲基化和高表達(dá)最顯著的基因，其表達(dá)水平受到轉(zhuǎn)錄因子TEAD1結(jié)合位點(diǎn)甲基化的調(diào)控。生存分析顯示PRAME高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)表明，PRAME的高表達(dá)可通過(guò)調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）相關(guān)基因的表達(dá)促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和遷移，而敲除PRAME基因可以明顯抑制肺癌轉(zhuǎn)移。
圖3 PRAME基因的生物學(xué)功能研究
研究人員通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析對(duì)I期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境特征進(jìn)行了探索。II型肺泡上皮細(xì)胞（alveolar type 2 cell, AT2 cell）是肺癌起源干細(xì)胞，本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組腫瘤的AT2細(xì)胞拷貝數(shù)變異（copy number variation, CNV）水平顯著高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，表明其具有更高的惡性程度。對(duì)免疫微環(huán)境分析表明，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組肺癌的CD8+ T細(xì)胞具有低毒性和高耗竭狀態(tài)的特征，SPP1巨噬細(xì)胞的富集可通過(guò)激活炎癥通路促進(jìn)肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。細(xì)胞通訊分析進(jìn)一步顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組中腫瘤-免疫細(xì)胞相互作用的缺乏有助于形成免疫抑制微環(huán)境。
圖4 I期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境特征
最后，本研究運(yùn)用非負(fù)矩陣分解（non-negative matrix factorization, NMF）算法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，將非小細(xì)胞肺癌分為四個(gè)亞型（nmf1、nmf2、nmf3、nmf4）。生存分析表明，多組學(xué)數(shù)據(jù)整合可以對(duì)患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分層，其中nmf1、nmf2為高風(fēng)險(xiǎn)組，nmf3為中風(fēng)險(xiǎn)組，nmf4為低風(fēng)險(xiǎn)組。此外，研究人員針對(duì)各亞型獨(dú)特的分子特征提出了潛在治療策略。
圖5 多組學(xué)整合分析
本研究創(chuàng)新性地運(yùn)用多組學(xué)技術(shù)對(duì)非小細(xì)胞肺癌臨床隊(duì)列進(jìn)行基因組、表觀遺傳組和轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合分析，系統(tǒng)揭示了I期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子事件和腫瘤微環(huán)境。研究結(jié)果為肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制探索、風(fēng)險(xiǎn)分層、精準(zhǔn)分型和個(gè)體化治療決策提供了重要的理論依據(jù)。
本文第一單位為四川大學(xué)華西醫(yī)院，呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科李為民教授、王成弟研究員及呼吸健康研究所張立研究員為共同通訊作者；呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科王成弟研究員、臨床醫(yī)學(xué)八年制博士生李經(jīng)緯、陳婧瑤副研究員、汪周峰研究員為共同第一作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目等資助支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-55068-2
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