近日，我院麻醉手術中心、華西線粒體代謝與圍術期醫(yī)學研究室、麻醉與轉化神經科學中心李濤研究員團隊在 Nature Aging（IF: 17.0）雜志上發(fā)表了一篇題為"Multi-omic profiling of sarcopenia identifies disrupted branched-chain amino acid catabolism as a causal mechanism and therapeutic target" 的研究論文。該研究系統解析了支鏈氨基酸（Branched-chain amino acid, BCAA）代謝障礙在肌少癥發(fā)生發(fā)展中的關鍵作用，揭示了BCAA蓄積導致骨骼肌萎縮的分子機制，并提出了潛在的治療靶點。
肌少癥（Sarcopenia）是一種與年齡增加相關的肌肉質量和功能進行性喪失的老年性疾病，嚴重影響老年人的生活質量和獨立性。目前，我國60歲以上的老年人已達2.97億，肌少癥的患病率超過10%。肌少癥患者因肌肉功能減退，活動能力受限，圍術期蘇醒延遲，也顯著增加心血管疾病和術后并發(fā)癥風險，且除運動和營養(yǎng)干預外，肌少癥尚無批準的藥物治療，已成為一個重大的健康和公共衛(wèi)生問題。
研究團隊收集肌少癥（Sarcopenia, S）、可能肌少癥（Possible sarcopenia, PS）以及健康老年人群（Healthy aged, HA）的骨骼肌進行RNA-seq和非靶向代謝組學分析。結果顯示，差異表達的基因約60%為代謝基因，KEGG富集分析提示代謝改變是肌少癥的轉錄組特征（圖1）。
圖1：代謝改變是肌少癥的轉錄特征
代謝途徑富集分析顯示，氨基酸（包括BCAA）代謝和脂肪酸代謝是肌少癥代謝改變最多的途徑。進一步代謝產物集富集分析表明，肌少癥和健康老年人之間的差異富集代謝物在BCAA分解代謝中富集，肌少癥和可能肌少癥之間的差異富集代謝物主要在BCAA分解代謝和TCA循環(huán)中富集。因此，肌少癥伴隨明顯的代謝改變（圖2）。
圖2：肌少癥的代謝特征與轉錄組一致
為了探索驅動肌少癥的遺傳決定因素，研究團隊通過隨機森林分析鑒定出36個調控肌少癥進程的基因。KEGG通路富集分析顯示，這些基因主要富集于BCAA分解代謝和脂肪酸代謝。GWAS薈萃分析揭示，肌少癥相關差異表達基因與BCAA代謝密切相關。作者整合了主要SNP、隨機森林分析中的前50個mRNAs和差異富集代謝物，通過整合多組學數據分析，明確BCAA代謝障礙是導致肌少癥的誘因（圖3）。
圖3：機器學習證實BCAA分解代謝障礙與肌少癥的臨床特征相關
為了進一步明確BCAA代謝對肌少癥的影響，研究人員建立了骨骼肌特異性Ppm1k敲除（KO）小鼠模型，與野生型（WT）對照組小鼠相比， KO小鼠骨骼肌中的BCAA水平升高，肌肉力量、質量和耐力顯著降低。且高BCAA喂養(yǎng)進一步加重了骨骼肌損傷。這些證據表明，BCAA蓄積直接損傷骨骼肌功能。相反，給予KO小鼠、自然衰老小鼠BT2（促進BCAA代謝）治療，骨骼肌中BCAA濃度降低，且骨骼肌功能改善。重要的是，單純限制BCAA攝入雖能一定程度上改善肌少癥小鼠的骨骼肌功能，但并不能從根本上逆轉肌少癥的進展，表明在促進BCAA分解代謝的同時，還應該保證足量的BCAA攝入，這是防治肌少癥的關鍵（圖4）。
圖4：BCAA分解代謝障礙降低骨骼肌肌肉力量和質量
最后，為了明確BCAA分解代謝障礙對肌少癥影響的分子機制，研究團隊對WT和KO小鼠的骨骼肌進行RNA-seq分析，發(fā)現BCAA代謝障礙導致骨骼肌mTOR信號、線粒體功能、胰島素抵抗、PI3K-Akt通路及氧化磷酸化等代謝相關通路顯著改變。此外，在人類和小鼠骨骼肌中，發(fā)現BCAA蓄積激活mTOR，導致S6激酶（p70S6K）和S6的磷酸化增加，S6激酶和S6是蛋白質合成的關鍵效應器。而過量BCAA持續(xù)激活mTOR也會損害胰島素敏感性、自噬和線粒體功能障礙，導致骨骼肌萎縮。通過雷帕霉素干預，進一步證實mTOR信號通路異常激活是BCAA誘導肌少癥的核心機制（圖5）。
圖5：BCAA蓄積通過異常的mTOR信號傳導誘發(fā)肌少癥
綜上所述，該研究發(fā)現BCAA代謝障礙導致過量BCAA在骨骼肌蓄積，通過持續(xù)激活mTOR，形成胰島素抵抗-自噬抑制-線粒體損傷的惡性循環(huán)，誘發(fā)并加速肌少癥進展。促進BCAA分解代謝或抑制mTOR過度激活，均可有效逆轉病理過程，是潛在的臨床干預策略（圖6）。
圖6：研究機制示意圖
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00797-8
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