近日，我院心理衛(wèi)生中心/精神醫(yī)學研究所馬小紅教授團隊聯(lián)合華西口腔醫(yī)院林云鋒教授團隊在Chemical Engineering Journal （IF：15.1） 發(fā)表研究文章“Early-relief Effects of Tetrahedral DNA Nanostructures-Assisted Depression Therapy via Modulates Hippocampal Neurogenesis and Neuroplasticity”。該研究基于四面體DNA納米結構（TDNs）獨特的生物學特性及納米尺寸優(yōu)勢，與經(jīng)典抗抑郁藥鹽酸氟西?。‵LX）結合，協(xié)同發(fā)揮治療作用。復合物TDNs@FLX不僅顯著地提高小鼠腦組織內(nèi)FLX的濃度，并共同促進慢性應激小鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性的增強，發(fā)揮早期且持久的抗抑郁效果。研究為核酸納米材料在抑郁癥等精神疾病生物治療中的應用提供了更為廣闊的場景。
馬小紅教授與林云鋒教授為共同通訊作者；我院精神醫(yī)學研究所博士后竇翊愷、心理衛(wèi)生中心楊瀟副教授、博士研究生杜玥為共同第一作者；我院為第一作者和通訊作者單位。
抑郁癥作為全球關注的公共衛(wèi)生問題，影響著超過3億人。盡管已有各種一線抗抑郁藥物可供選擇，但臨床藥物干預仍面臨諸如藥物起效延遲（通常為3~6周）等問題。起效延遲不僅增加了患者在未顯效期間的自殺風險，還導致個體頻繁更換藥物，影響治療依從性。因此，有效縮短現(xiàn)有抗抑郁藥物的顯效時間是一種有意義且可行的治療策略。
四面體框架核酸（TDNs）作為一種具有多種生物學特性的核酸納米材料，在腦出血、帕金森病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療及藥物遞送中具有強大的優(yōu)勢。因此，應用TDNs跨越血腦屏障的納米尺寸優(yōu)勢，與FLX構建復合物以協(xié)同發(fā)揮促進神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)可塑性的治療作用，可彌補傳統(tǒng)藥物的不足。
根據(jù)FLX的空間結構，其能夠以嵌插結合的方式與TDN非共價結合。研究團隊通過常溫震蕩孵育的這一簡單、高效的合成方法，構建了一種具有較高搭載效率的復合物（圖1A）；并通過PAGE凝膠電泳、透射電鏡、紫外-可見光吸收光譜、熒光光譜等表征方法證明材料的成功搭載（圖1B~E）；進而對其在腦組織中的分布進行定性和定量分析,證實復合物能夠有效跨越血腦屏障并提高腦組織藥物濃度（圖1F~G）。
圖1 TDNs@FLX復合物的制備及表征
進一步地，研究團隊采用系統(tǒng)的行為學測試對復合物治療2周及4周的抗抑郁效果分別進行評價，證實TDNs@FLX復合物在治療早期（2周）即能有效緩解慢性應激小鼠體重減輕（圖2A）、快感缺失(圖2E)、活動減少(圖2B)的癥狀并增加絕望狀態(tài)下的求生行為(圖2C~D)。而單純的FLX起效延遲，單純的TDNs療效不能維持（圖2F）。此外，團隊進一步分離了小鼠海馬腦區(qū)進行RNA測序，對于差異基因表達、功能注釋及相關基因驗證進一步證實了這種早期起效與神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)可塑性有關。TDNs@FLX復合物在治療早期能夠增加海馬DG區(qū)BrdU標記的神經(jīng)前體細胞，有效促進神經(jīng)發(fā)生；并在高爾基特殊色下顯示出更早的對于樹突復雜性及樹突棘密度的促進作用（圖3）。
圖2 多維度行為學測試評估TDNs@FLX復合物早期抗抑郁療效
圖3 TDNs@FLX復合物通過促進樹突復雜性及樹突棘密度發(fā)揮早期抗抑郁作用
綜上，研究基于核酸納米材料的獨特生物學特性及納米尺寸優(yōu)勢，與經(jīng)典抗抑郁藥鹽酸氟西汀結合，協(xié)同發(fā)揮治療作用。復合物TDNs@FLX不僅顯著地提高腦組織內(nèi)FLX的濃度，并共同促進慢性應激小鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性的增強，有效地彌補氟西汀起效延遲的臨床短板。研究為核酸納米材料在抑郁癥等精神疾病生物治療中的使用提供了更為廣闊的策略及應用場景。
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