6月17日，生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鈕大文教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)深圳研究生院吳云東教授在Nature發(fā)表題為“Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors”的研究文章。研究開發(fā)了一個(gè)通用平臺(tái)，用于未受保護(hù)或受保護(hù)程度極低的供體和受體之間進(jìn)行位點(diǎn)、立體和化學(xué)選擇性O(shè)-糖基化反應(yīng)。這項(xiàng)研究代表了糖化學(xué)領(lǐng)域的重大進(jìn)展，為設(shè)計(jì)不依賴保護(hù)基團(tuán)、由催化劑控制的糖基化反應(yīng)提供了一種直接的方法，促進(jìn)了對(duì)碳水化合物功能的探索。
我院生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生黨湫菂、北京大學(xué)深圳研究生院博士生鄧逸輝為共同第一作者，鈕大文教授和吳云東教授為共同通訊作者。
低聚糖在生物學(xué)中具有多種功能，在重大疾病診斷、小分子藥物研發(fā)、大分子靶向藥物遞送、免疫治療等領(lǐng)域發(fā)揮著不可或缺的作用。要研究低聚糖的功能，亟需高效、簡(jiǎn)潔的方法對(duì)這些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子進(jìn)行化學(xué)合成。然而，由于糖類分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多個(gè)手性中心和羥基，其合成過程面臨挑戰(zhàn)?；瘜W(xué)家們歷來需要通過保護(hù)基操作來控制O-糖苷化合成中的位點(diǎn)選擇性、立體選擇性和化學(xué)選擇性，這極大地增加了合成工作的復(fù)雜性和成本。因此，未受保護(hù)或受保護(hù)程度極低的供體糖和受體糖之間如何實(shí)現(xiàn)高效、可控的O-糖苷化過程來合成糖類化合物是糖化學(xué)研究中亟待解決的科學(xué)問題。
研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想通過催化劑控制策略來實(shí)現(xiàn)未保護(hù)糖之間高效、可控的O-糖苷化。團(tuán)隊(duì)前期構(gòu)建了通過自由基策略將穩(wěn)定易得的烯丙基糖基砜轉(zhuǎn)化為活性糖基親電試劑的方法（圖中7、8）。這個(gè)糖供體活化策略已被證明能夠兼容包括游離羥基在內(nèi)的大多數(shù)極性官能團(tuán)，為開發(fā)不依賴于導(dǎo)向基策略的催化體系提供了可能。如果能夠設(shè)計(jì)催化劑（圖中9）將親核糖受體2與原位產(chǎn)生的親電糖供體8通過合適的相互作用（如多個(gè)非共價(jià)和可逆共價(jià)作用）組裝在一起，未受保護(hù)或受保護(hù)程度極低的的糖受體和供體間選擇性O(shè)-糖苷化就有可能實(shí)現(xiàn)。
基于這一設(shè)想，研究團(tuán)隊(duì)精心設(shè)計(jì)了一類氨基硼酸催化劑，通過與糖的非共價(jià)氫鍵和可逆共價(jià)B-O鍵的相互作用，結(jié)合自由基活化烯丙基糖基砜形成糖基溴化物的策略，實(shí)現(xiàn)了未受保護(hù)或受保護(hù)程度極低的的糖受體和供體間選擇性O(shè)-糖苷化。此外，通過調(diào)控氨基硼酸催化劑的結(jié)構(gòu)，能夠精準(zhǔn)調(diào)控O-糖苷化的位置選擇性。
該研究項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)部分由鈕大文教授團(tuán)隊(duì)完成，計(jì)算部分由吳云東教授團(tuán)隊(duì)完成；并得到了國家自然基金委優(yōu)青項(xiàng)目和創(chuàng)新群體項(xiàng)目、四川大學(xué)科研院創(chuàng)新領(lǐng)軍人才項(xiàng)目、四川大學(xué)華西醫(yī)院1?3?5計(jì)劃項(xiàng)目的支持。部分實(shí)驗(yàn)分析測(cè)試在四川大學(xué)分析測(cè)試中心幫助下完成。
圖. a) 低聚糖合成背景。b) 反應(yīng)設(shè)計(jì)。
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