2025年1月，肝移植中心吳泓教授、蘭天副教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications（IF：14.7）發(fā)表題為T(mén)he protein circPETH-147aa regulates metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma cells to remodel immunosuppressive microenvironment的研究性論文。該研究從代謝重編程的角度探索了肝癌抑制性免疫微環(huán)境的具體原因，并鑒定出關(guān)鍵作用分子，基于其蛋白空間結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)域，開(kāi)發(fā)出有助于增強(qiáng)肝癌免疫治療效果的小分子藥物。
本文通訊作者為我院副院長(zhǎng)吳泓教授，第一作者為肝移植中心蘭天副教授。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、四川省科技廳、國(guó)家博新計(jì)劃、中央高?；鸬软?xiàng)目的資助。
肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）是全球第六大最常診斷的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。目前，晚期肝癌的主要治療手段包括多激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)阻滯劑（ICBs）。然而，口服多激酶抑制劑在臨床環(huán)境中顯示出有限的獲益。靶向程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）的ICBs阻斷程序性細(xì)胞死亡受體-配體1（PD-L1）與PD-1的結(jié)合，抑制抗腫瘤效應(yīng)T細(xì)胞衰竭，從而顯著改變了許多晚期惡性腫瘤的治療。盡管最初取得了成功，但抗PD-1耐藥性的發(fā)生率為70%~80%，這使得肝癌的復(fù)發(fā)和治療失敗非常常見(jiàn)。因此，研究ICBs耐藥的潛在機(jī)制可能有助于開(kāi)發(fā)新的治療策略和新藥，以克服晚期肝癌對(duì)ICBs治療的耐藥。
肝癌細(xì)胞為了維持自身的惡性生物學(xué)特性，其傾向于通過(guò)代謝重編程爭(zhēng)奪有限的營(yíng)養(yǎng)，即代謝表型的變化與鄰近的正常細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)有限的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。有氧糖酵解，又被稱(chēng)為Warburg效應(yīng)，是腫瘤細(xì)胞中葡萄糖代謝的一種基本形式。在這個(gè)過(guò)程中，大量的葡萄糖被消耗，大量的乳酸在有足夠氧氣的情況下產(chǎn)生。大量研究表明，有氧糖酵解對(duì)多種生物合成途徑、生物過(guò)程和負(fù)責(zé)產(chǎn)生信號(hào)代謝產(chǎn)物的過(guò)程具有顯著的多方面影響，這些代謝產(chǎn)物促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和免疫逃避，隨后形成免疫抑制型腫瘤微環(huán)境（TME）。
TME中的效應(yīng)T細(xì)胞耗竭被認(rèn)為是肝癌發(fā)生ICBs耐藥的關(guān)鍵因素。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）作為T(mén)ME中最豐富的炎癥細(xì)胞，與各種癌癥患者的不良預(yù)后和免疫治療反應(yīng)高度相關(guān)。TAM可以通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞的糖酵解能力和轉(zhuǎn)移潛能，以及抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷來(lái)加速癌癥進(jìn)展。然而，TAM在肝癌中代謝重編程和免疫抑制TME中的具體作用仍需進(jìn)一步研究。
該研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA （circRNA）通過(guò)細(xì)胞外囊泡從腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到肝癌細(xì)胞，促進(jìn)受體肝癌細(xì)胞的糖酵解和轉(zhuǎn)移。從機(jī)制上講，環(huán)狀RNA-circPETH以m6A驅(qū)動(dòng)的方式編碼新蛋白circPETH-147aa，通過(guò)MEG口袋促進(jìn)丙酮酸激酶2（pkm2）催化的ALDOA-S36磷酸化。此外，circPETH-147aa通過(guò)增加RNA結(jié)合蛋白HuR依賴(lài)性SLC43A2 mRNA的穩(wěn)定性和驅(qū)動(dòng)細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的蛋氨酸和亮氨酸缺乏來(lái)?yè)p害抗肝癌免疫（圖1）。更為重要的是，通過(guò)虛擬和實(shí)驗(yàn)篩選，研究者們發(fā)現(xiàn)天然化合物Norathyriol是一種有效的小分子抑制劑，可以靶向circPETH-147aa表面的氨基酸MEG分子口袋。Norathyriol逆轉(zhuǎn)了circPETH-147aa促進(jìn)的肝癌細(xì)胞代謝和轉(zhuǎn)移表型的獲取，增加了抗PD-1的功效，增強(qiáng)了細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的功能（圖2）。該研究表明，Norathyriol是有望成為抗肝癌治療的新選擇，有助于逆轉(zhuǎn)晚期肝癌患者對(duì)ICBs治療的耐藥性。
圖1 circPETH-147aa通過(guò)抑制細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的蛋氨酸和亮氨酸攝取阻礙其對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng)
圖2 Norathyriol顯著強(qiáng)化了PD-1單抗對(duì)肝癌的治療效果，增強(qiáng)了細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)豐度和功能活性
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