我院胸部腫瘤病房盧鈾教授團(tuán)隊(duì)于2024年7月在Cell旗艦醫(yī)學(xué)子刊Med發(fā)表題為“Preclinical study and phase II trial of adapting low-dose radiotherapy to immunotherapy in small cell lung cancer”的研究文章。該研究首次闡明低劑量放療協(xié)同增強(qiáng)免疫治療小細(xì)胞肺癌療效的潛在機(jī)制，并開展前瞻性II臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了低劑量放療聯(lián)合免疫+化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的安全性和有效性，為廣泛期小細(xì)胞肺癌患者提供一種潛在的臨床治療策略。
我院胸部腫瘤病房王徽博士、姚卓然博士后、康凱博士后、周麟主任醫(yī)師和修位剛講師為共同第一作者；胸部腫瘤病房盧鈾教授、納飛飛副研究員為共同通訊作者；我院為第一作者單位。該研究得到了卓越發(fā)展“1·3·5”工程項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、四川省科技廳項(xiàng)目的支持。
小細(xì)胞肺癌 (Small cell lung cancer, SCLC) 約占肺癌的15%-20%，是肺癌中預(yù)后最差的亞型。SCLC患者就診時(shí)約70%已處于廣泛期（ES-SCLC），治療后5年總生存率不足5%。一線化療聯(lián)合抗PD-(L)1單抗治療首次改善了ES-SCLC患者的無疾病進(jìn)展生存期與總生存期，但其改善程度仍不盡理想，存在早期免疫啟動(dòng)效應(yīng)不足與后期維持效應(yīng)欠佳。如何進(jìn)一步提高SCLC免疫綜合治療療效以滿足臨床需求，是基礎(chǔ)與臨床研究面臨的重大挑戰(zhàn)與亟待解決的科學(xué)問題。
盧鈾教授團(tuán)隊(duì)在前期研究中首次揭示了低劑量放療（LDRT）聯(lián)合免疫療法治療晚期非小細(xì)胞肺癌的協(xié)同增效機(jī)制，揭示LDRT能改善腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)瘤內(nèi)T細(xì)胞的浸潤。而LDRT在SCLC的最佳劑量、分割模式、介入時(shí)機(jī)尚未探索。因此，本研究系統(tǒng)性地探討了LDRT聯(lián)合ICIs在SCLC中的最佳模式，并深入探索該聯(lián)合模式對腫瘤免疫微環(huán)境的影響及協(xié)同機(jī)制。
盧鈾教授團(tuán)隊(duì)從臨床問題出發(fā)，針對危急重癥SCLC患者，采用低劑量放療聯(lián)合免疫治療挽救性治療方案，使晚期SCLC患者臨床獲益。為了進(jìn)一步探索LDRT聯(lián)合ICI協(xié)同增強(qiáng)的潛在機(jī)制，盧鈾教授團(tuán)隊(duì)利用兩種鼠源性SCLC動(dòng)物模型明確了LDRT最佳劑量為15Gy/5f（LDRT15Gy/5f），其聯(lián)合PD-1單抗具有明顯的抗腫瘤療效。本研究利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組中存在一群獨(dú)特的具有“干細(xì)胞樣”特征的TCF1+ PD-1+ CD8+ T細(xì)胞（stem-like T cells, TSL）。為進(jìn)一步明確該亞群的關(guān)鍵作用和來源，本研究通過淋巴細(xì)胞阻斷、熒光小鼠模型及過繼細(xì)胞回輸?shù)葘?shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組中瘤內(nèi)增多的TSL來源于腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLN），且TSL細(xì)胞具有更強(qiáng)的抗腫瘤殺傷功能（圖1）。
圖1. 低劑量放療聯(lián)合免疫招募TCF1+PD-1+CD8+ T細(xì)胞
為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)“Bench to Bedside”的創(chuàng)新模式轉(zhuǎn)化，盧鈾教授團(tuán)隊(duì)首次開展一項(xiàng)國內(nèi)多中心II期臨床試驗(yàn)（MATCH研究，NCT04622228），設(shè)計(jì)方式為：在ES-SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)化療+免疫方案基礎(chǔ)上（Impower 133），第一周期同步聯(lián)合低劑量放療（15Gy/5f）。研究共納入56例廣泛期SCLC初治患者。至本次數(shù)據(jù)Cut-off時(shí)，全部患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.9個(gè)月（95%CI：5.4-9.3），12個(gè)月PFS率為27.7%，且患者12個(gè)月總生存率達(dá)到71.9%，中位總生存期（OS）仍未達(dá)到（圖2）。安全性方面，僅在一名患者中觀察到放射性肺炎（1級）。
圖2. MATCH研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)及初步結(jié)果
此項(xiàng)研究成果的發(fā)表，首創(chuàng)放射治療聯(lián)合免疫治療廣泛期SCLC的新策略，進(jìn)一步奠定了低劑量放療的潛在重要臨床應(yīng)用，為廣泛期SCLC患者提供了一種潛在可行的治療方案，從而造福更多的晚期SCLC患者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.06.002
川公網(wǎng)安備51010702002012
