近日，我院超聲醫(yī)學(xué)科邱邐教授醫(yī)工交叉學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Advanced Materials（IF: 27.4）發(fā)表題為Artificial Phages with Biocatalytic Spikes for Synergistically Eradicating Antibiotic-Resistant Biofilms的研究文章。該研究受噬菌體生物結(jié)構(gòu)和功能的啟發(fā)，構(gòu)建了一種尖刺狀I(lǐng)r@Co3O4（S）顆粒，其能夠作為人工噬菌體協(xié)同根除抗生素耐藥性生物膜。此外，該研究所提出的“穿透和根除”治療策略為推進(jìn)頑固性感染傷口的治療和其它抗生素耐藥性生物膜感染相關(guān)療法提供了一條新的途徑。
超聲醫(yī)學(xué)科邱邐教授、四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院程沖研究員為共同通訊作者，超聲醫(yī)學(xué)科肖蘇桐博士、四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院碩士畢業(yè)生謝藍(lán)為共同第一作者。我院為第一作者單位。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、四川省科技廳以及我院1·3·5計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
抗生素耐藥病原體的出現(xiàn)和蔓延已經(jīng)被確認(rèn)為全球公共衛(wèi)生危機(jī)，大大增加了發(fā)病率和死亡率。值得注意的是，約80%的頑固和難治性感染與生物膜形成密切相關(guān)。相較于浮游細(xì)菌，生物膜含有密集的胞外多聚物屏障（EPS）和富含酸度和H2O2的生物膜微環(huán)境（BME），這可以有效保護(hù)細(xì)菌免受宿主免疫防御的攻擊，并阻礙抗菌劑的滲透。此外，生物膜可以改變包裹細(xì)菌的表型并刺激持久性細(xì)菌的形成，從而給目前的抗菌治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。因此，迫切需要?jiǎng)?chuàng)新策略來實(shí)現(xiàn)BME自適應(yīng)的全階段根除耐藥細(xì)菌生物膜。
圖1. 具有生物催化功能的尖刺狀人工噬菌體用于協(xié)同根除生物膜的示意圖
Ir@Co3O4（S）人工噬菌體具有優(yōu)越的BME適應(yīng)性的類過氧化物酶（POD）、氧化物酶（OXD）活性，能快速響應(yīng)生物膜微環(huán)境產(chǎn)生活性氧（ROS），且具有良好的穩(wěn)定性。此外，研究將Ir@Co3O4（S）與最近報(bào)道的產(chǎn)ROS生物催化劑（金屬氧化物、金屬納米顆粒、單原子酶類似物和金屬有機(jī)框架等）進(jìn)行了全面比較，Ir@Co3O4（S）呈現(xiàn)出更優(yōu)越的酶學(xué)指標(biāo)。
圖2. 仿酶活性及催化動(dòng)力學(xué)
尖刺狀人工噬菌體協(xié)同殺傷耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）主要涉及兩個(gè)途徑：（1）尖刺能夠捕獲并刺穿細(xì)菌，嚴(yán)重破壞細(xì)胞膜并引發(fā)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)泄漏；（2）高活性的銥（Ir）位點(diǎn)催化 ROS的積累，配合尖刺結(jié)構(gòu)的強(qiáng)大穿透力，Ir@Co3O4（S）可實(shí)現(xiàn) ROS的原位釋放，加劇細(xì)菌死亡。
圖3. 對(duì)游離MRSA的體外殺菌作用的評(píng)價(jià)
尖刺狀I(lǐng)r@Co3O4（S）人工噬菌體能有效穿透生物膜，誘導(dǎo)孔結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)原位ROS釋放，進(jìn)而促進(jìn)生物膜的根除。
圖4. 生物膜穿透和根除的理論與實(shí)驗(yàn)研究
Ir@Co3O4（S）可通過下調(diào)細(xì)菌內(nèi)外環(huán)境的生物合成和保護(hù)相關(guān)的基因，促進(jìn)生物膜的消散和根除。
圖5. MRSA殺死和生物膜根除的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析
體內(nèi)治療結(jié)果證實(shí)了研究所合成的人工噬菌體可作為一種高效的非抗生素制劑，有效根除 MRSA生物膜并加快傷口愈合，且其治療效果與萬古霉素相當(dāng)。
圖6. 人工噬菌體的體內(nèi)抗菌和生物膜根除作用
綜上所述，研究設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種尖刺狀I(lǐng)r@Co3O4（S）顆粒，能夠作為人工噬菌體協(xié)同根除抗生素耐藥性生物膜。研究工作表明，得益于豐富的納米尖刺和高活性Ir催化位點(diǎn)的協(xié)同效應(yīng)，合成的尖刺狀I(lǐng)r@Co3O4（S）人工噬菌體可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)高效的生物膜積累、EPS滲透和卓越的BME自適應(yīng)ROS生成。系統(tǒng)的體外研究表明，人工噬菌體可以誘導(dǎo)孔結(jié)構(gòu)，促進(jìn)原位ROS遞送并增強(qiáng)生物膜根除。此外，代謝組學(xué)研究證明，人工噬菌體的積累阻礙了細(xì)菌對(duì)EPS的附著，破壞了細(xì)菌環(huán)境的維持，并通過下調(diào)細(xì)菌內(nèi)外環(huán)境的生物合成和保護(hù)相關(guān)基因，以促進(jìn)生物膜的分散和根除。體內(nèi)研究表明，人工噬菌體可以根除MRSA生物膜并加速傷口愈合，其治療效果與萬古霉素相當(dāng)。研究提出的具有協(xié)同“滲透和根除”能力和顯著ROS催化活性的尖刺人造噬菌體的設(shè)計(jì)，不僅為治療抗生素耐藥性生物膜誘導(dǎo)的頑固性感染傷口提供了潛在的策略，而且還為實(shí)現(xiàn)仿生型非抗生素殺菌開辟了新的途徑。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202404411
川公網(wǎng)安備51010702002012
