2024年7月，我院臨床藥學(xué)研究所何金汗教授、李艷萍研究員團(tuán)隊在國際期刊Advanced Functional Materials (IF: 18.5)發(fā)表題為The Dual-Target Nanoparticles with ROS Sensitivity Inhibit the Hedgehog Signaling Pathway and Decrease Oxidative Stress in Activated Hepatic Stellate Cells to Alleviate Liver Fibrosis的研究論文。該研究構(gòu)建了一種高活性氧響應(yīng)性雙靶向肝星狀細(xì)胞的納米遞藥系統(tǒng)，為肝纖維化治療提供了新的策略。
肝纖維化是多數(shù)慢性肝臟疾病的共同病理過程，以肝臟內(nèi)過量的活性氧累積、肝星狀細(xì)胞（HSC）的活化、以及細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積為主要特征。由于HSC的活化受多種因素調(diào)控且其在肝臟中數(shù)量較少，單一藥物治療的療效非常有限。Hedgehog和Nrf2信號通路是調(diào)控HSC活化的重要信號通路。開發(fā)具有活性氧響應(yīng)性釋放同時靶向活化HSC的納米遞藥系統(tǒng)，并同時作用于Hedgehog和Nrf2信號通路，將可能顯著提升抗肝纖維化療效。
基于此，該研究利用活化的肝星狀細(xì)胞高表達(dá)CD44受體與整合素受體αvβ3的特征，將CD44配體透明質(zhì)酸（HA）與活性氧清除劑/響應(yīng)劑膽紅素共價連接，并將整合素受體αvβ3配體cRGDyk肽通過Mal-PEG修飾在透明質(zhì)酸表面，同時包載Hedgehog信號通路抑制劑環(huán)巴胺(Cyclopamine, Cyc)，構(gòu)建多功能納米遞藥系統(tǒng)RHB/Cyc。體外研究結(jié)果表明，RHB/Cyc納米粒能夠特異高效地靶向活化的肝星狀細(xì)胞并響應(yīng)高活性氧環(huán)境釋藥；全身給藥后，RHB/Cyc納米粒靶向分布于纖維化的肝臟組織，且主要蓄積于活化的肝星狀細(xì)胞。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，RHB/Cyc一方面通過清除活性氧激活Nrf2信號通路，另一方面通過靶向抑制Hedgehog通路，共同抑制肝星狀細(xì)胞的活化。RHB/Cyc納米粒有效緩解了四氯化碳（CCl4）及蛋氨酸膽堿缺乏飲食（MCD）誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化，且無明顯的全身毒副作用。這種精準(zhǔn)靶向活化肝星狀細(xì)胞并響應(yīng)高活性氧微環(huán)境控釋抗肝纖維化藥物Cyc的遞送系統(tǒng)，有望為肝纖維化的治療提供新思路。
本文通訊作者為我院臨床藥學(xué)部主任、臨床藥學(xué)研究所所長何金汗教授，臨床藥學(xué)研究所副所長李艷萍研究員，第一作者為在職博士后張金行、張婷副主任藥師。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、四川省科技廳及我院1·3·5高端人才項目等資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202404658
川公網(wǎng)安備51010702002012
