2024年7月，臨床藥學(xué)部何金汗教授、臨床藥學(xué)研究所李艷萍研究員團(tuán)隊(duì)在國際期刊Nature Communications（IF: 14.7）發(fā)表題“為B3galt5 functions as a PXR target gene and regulates obesity and insulin resistance by maintaining intestinal integrity”的研究性論文。該研究揭示了半乳糖基轉(zhuǎn)移酶B3galt5作為核受體PXR新的下游靶基因通過維持腸道屏障功能對(duì)肥胖及胰島素抵抗的調(diào)控作用。
肥胖是心血管疾病、糖尿病等慢性代謝性疾病的重要誘因，在世界范圍內(nèi)廣泛流行。腸道屏障功能障礙是誘發(fā)肥胖、代謝紊亂的重要原因。已有研究報(bào)道，核受體PXR參與調(diào)控機(jī)體糖脂代謝；但腸道PXR在代謝性疾病中的調(diào)控作用機(jī)制尚無研究報(bào)道。在本項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸道特異激動(dòng)PXR可顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，該作用依賴于腸道半乳糖基轉(zhuǎn)移酶B3galt5的表達(dá)上調(diào)。研究證實(shí)B3galt5是PXR新的下游靶基因并主要表達(dá)在結(jié)腸組織。在肥胖小鼠與肥胖人群的結(jié)腸組織中B3galt5表達(dá)顯著降低且與BMI呈負(fù)相關(guān)。敲除B3galt5加劇高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗及系統(tǒng)炎癥。機(jī)制研究顯示，B3galt5對(duì)于維持腸道粘液屏障至關(guān)重要，敲除B3galt5影響?zhàn)さ鞍譵ucin2的O-糖基化，導(dǎo)致腸道粘液屏障易被腸道菌群代謝物降解，增加腸道通透性及LPS入血（如圖所示）。
研究工作揭示了B3galt5作為PXR新的靶基因，是調(diào)控肥胖的關(guān)鍵分子。這些發(fā)現(xiàn)表明通過靶向腸道PXR或B3galt5來調(diào)節(jié)腸道黏液屏障是預(yù)防和治療肥胖及相關(guān)代謝紊亂的新策略。
臨床藥學(xué)部主任、臨床藥學(xué)研究所所長何金汗教授，臨床藥學(xué)研究所副所長李艷萍研究員為通訊作者，第一作者為臨床藥學(xué)部在職博士后張金行、臨床藥學(xué)碩士研究生黃婭。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、四川省科技廳及我院1·3·5項(xiàng)目等資助。
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