近日，我院腹部腫瘤病房曹丹教授聯(lián)合生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙成建教授、胰腺外科田伯樂教授團(tuán)隊(duì)在《Signal Transduction and targeted therapy》（IF: 40.8）上發(fā)表題為“Spatial interactions of immune cells as potential predictors to efficacy of toripalimab plus chemotherapy in locally advanced or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase Ib/II trial”原創(chuàng)性臨床研究論文。該研究基于化療聯(lián)合免疫治療用于進(jìn)展期胰腺癌的臨床研究，結(jié)合患者的生物樣本，應(yīng)用創(chuàng)新的腫瘤免疫微環(huán)境多色免疫熒光染色技術(shù)CmTSA (cyclic multiplex tissue staining assay)和人工智能空間分析，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)進(jìn)展期胰腺癌接受免疫治療的獲益人群，為胰腺癌精準(zhǔn)個(gè)體化免疫治療提供重要的參考依據(jù)，文章作者均為我院胰腺癌MDT團(tuán)隊(duì)核心成員。
進(jìn)展期胰腺癌預(yù)后極差，化療是其主要的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但療效仍不理想。由于胰腺癌具有十分特殊的腫瘤微環(huán)境特征，其對(duì)傳統(tǒng)免疫治療療效不佳，免疫治療一直面臨諸多挑戰(zhàn)和局限性。目前針對(duì)進(jìn)展期胰腺癌所開展的化療聯(lián)合免疫治療的臨床研究也均顯示出十分有限的療效，化療聯(lián)合免疫治療的有效性和安全性值得進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。因此，團(tuán)隊(duì)發(fā)起化療聯(lián)合PD-1單抗治療晚期胰腺癌的IIT臨床研究，來進(jìn)一步探索其治療價(jià)值。
近年來，PD-1單抗已經(jīng)在多種晚期實(shí)體瘤中顯示出了較好的療效和價(jià)值，但單獨(dú)靶向PD-1/PD-L1的免疫治療在晚期胰腺癌的探索中均以失敗告終，原因在于胰腺癌特殊的腫瘤免疫微環(huán)境特征，淋巴細(xì)胞難以浸潤(rùn)并呈現(xiàn)出免疫抑制性的特征。部分小樣本研究雖然已經(jīng)初步發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合免疫治療能夠在晚期胰腺癌中顯示療效，但大多數(shù)研究仍發(fā)現(xiàn)只有部分人群能從化療聯(lián)合免疫治療中獲益，故篩選出這部分獲益人群的生物標(biāo)志物特點(diǎn)具有十分重要的意義。團(tuán)隊(duì)也進(jìn)一步基于這項(xiàng)IIT臨床研究的療效數(shù)據(jù)，利用基于CmTSA 技術(shù)分析患者腫瘤組織中的免疫微環(huán)境特點(diǎn)，來進(jìn)一步篩選出能從化療聯(lián)合免疫治療獲益的胰腺癌人群，來實(shí)現(xiàn)胰腺癌精準(zhǔn)化免疫治療。
研究團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)近4年時(shí)間，成功入組72例既往未經(jīng)過系統(tǒng)治療的晚期胰腺癌患者一線接受GnP方案化療聯(lián)合PD-1單抗免疫治療，并對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期的安全性和生存隨訪，以及療效評(píng)估。研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件和4級(jí)免疫相關(guān)不良事件。72例患者中位總生存時(shí)間為8.9個(gè)月，客觀有效率為33.3%，疾病控制率為90.3%。同時(shí)也分析了免疫相關(guān)的生物標(biāo)志物，包括程序性死亡配體1 （PD-L1）表達(dá)、基因突變狀態(tài)、外周血細(xì)胞因子水平和腫瘤組織的腫瘤免疫微環(huán)境的空間特征與療效的相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)常規(guī)的生物標(biāo)志物難以對(duì)體現(xiàn)療效和未顯示療效者進(jìn)行可靠地區(qū)分。因此，臨床團(tuán)隊(duì)與生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙成建教授團(tuán)隊(duì)結(jié)合臨床數(shù)據(jù)對(duì)患者的組織樣本進(jìn)行了全面地檢測(cè)和分析，基于CmTSA技術(shù)既分析了腫瘤免疫微環(huán)境中的細(xì)胞成分，也同時(shí)揭示了這些細(xì)胞間的空間結(jié)構(gòu)對(duì)療效的預(yù)測(cè)作用，發(fā)現(xiàn)富集了樹突狀細(xì)胞-T輔助細(xì)胞-細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（DC-Th-CTL）免疫功能域及其空間相互作用可作為化療聯(lián)合免疫治療的主要療效預(yù)測(cè)因子。并提出GnP方案化療聯(lián)合PD-1單抗免疫治療在晚期胰腺癌的一線治療中具有良好的安全性，并且在特定的人群中表現(xiàn)出療效，DC-Th-CTL的免疫功能域及其空間相互作用有望作為晚期胰腺癌患者接受化療聯(lián)合免疫治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
CmTSA技術(shù)的染色流程及檢測(cè)結(jié)果顯示的腫瘤免疫微環(huán)境中的細(xì)胞成分在治療療效存在差異的患者中的比較
DCs及其與CTL和Th的相互作用是治療反應(yīng)的主要預(yù)測(cè)因子
該研究顯示了免疫治療聯(lián)合化療在進(jìn)展期胰腺癌患者一線治療中的安全性和有效性，并結(jié)合患者生物樣本進(jìn)行了以腫瘤免疫微環(huán)境為主的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索。研究發(fā)現(xiàn)了能夠有效篩選胰腺癌免疫治療精準(zhǔn)化獲益人群的新方法及新的檢測(cè)技術(shù)，也為突破免疫治療在進(jìn)展期胰腺癌中的應(yīng)用打開了新思路。
我院腹部腫瘤病房曹丹教授、生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙成建教授、胰腺外科田伯樂教授為本文共同通訊作者，我院腹部腫瘤病房成科副教授、李小英博士為本文共同第一作者。該研究體現(xiàn)出腹部腫瘤病房胰腺癌亞專業(yè)組內(nèi)科團(tuán)隊(duì)、胰腺外科團(tuán)隊(duì)、生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)三方跨學(xué)科緊密協(xié)作，凝聚胰腺癌MDT團(tuán)隊(duì)力量，破解臨床復(fù)雜難題，為患者提供精準(zhǔn)、創(chuàng)新的個(gè)性化診療方案。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-02031-8?sid_for_share=99125_3
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